Dr.Sinan Doğantürk

Kadın Hastalıkları ve Doğum

Ankara

Dr.Sami ERBAY

Haziran-2001

Ankara

1.GİRİŞ

KONJENİTAL ANOMALİLERİN VE İNTRAUTERİN HASTALIKLARIN PRENATAL TANISI

Obstetrik içinde bulunduğumuz yüzyılda çok önemli bilimsel gelişmelere tanık olmuştur. Bu gelişmelerin en önemlileri prenatal tanı alanında kaydedilenlerdir. Son 25 yılda biyokimyada, moleküler genetik ve sitogeretik labratuvarlarında kaydedilen ilerlemeler yeni teknolojilerle birlikte obstetrik ve jinekolojide prenatal tanı alanında sağlanan gelişmelerin kaynağını oluşturmaktadır. Genetik hastalıklar için risk altında bulunan çiftlerin ve onların çocuklarının ihtiyaçları, fetusun antenatal değerlendirilmesinde bugün var olan ve gelecekte var olacak yeni pek çok seçeneğin ortaya çıkmasını desteklemiş ve yönlendirmiştir. Mevcut teknoloji her gün daha fazla sayıda etkilenmiş fetusun tanımlanmasını ve çiftlerin reprodüktif seçimleri hakkında bilgi elde etme fırsatını sağlamıştır.

Prenatal tanı; Fetal Genetik ve dismorfik hastalıkların intrauterin evrede tanımlanması şeklinde tanımlanabilir. Sağlıklı bir çocuğa sahip olma düşüncesi bebek bekleyen tüm çiftler için evrensel bir kaygıdır. Erken intrauterin dönemde elde edilen tanısal bilgi, planların bu bilgiler ışığında yapılmasını sağlayacaktır. Bu nedenle prenatal tanıda hedef, erken evrede fetusun sağlığı hakkında kesin ve doğru bilgiler ortaya koyabilmektedir. Tarihsel perspektif içinde 1950’lerden sonra invazif prenatal tanıyla ilgili ilk raporlar yayınlanmıştır. Ancak prenatal tanıyla ilgili en belirgin ilerlemeler 1980’lerden sonra USG teknolojisindeki gelişmelere dayanır. Bu dönemden sonra yapılan çalışmalar katlanarak artmış, çok daha cesur, doğru ve yeterli girişimler yapılmış ve komplikasyon oranları azalmıştır.

Prenatal Tanı Yöntemleri:

İnvazif

- Amniyosentez (AS)

- Erken Amniyosentez (eAS)

- - Koryon villus örneklemesi (KVÖ)

- - Fetal kan örneklemesi (FKÖ)

- - Fetoskopi / Embryoskopi

- - Fetal doku örneklemesi (FDÖ)

- - Konvansiyonel olmayan örnekleme (KOÖ)

Noninvazif

- - Preimplantasyon genetiği

- - Maternal dolaşımda fetal hücreler

- - Biyokimyasal belirteç taramaları

- - Ultrasografi

- - Fetal ekokardiografi

- - Vaginal yada servikal lavaj

İnvazif Prenatal Tanı Yöntemleri:

• Amniyosentez ve Erken Amniyosentez: Geçtiğimiz 40 yıl içinde invazif prenatal tanı alanında dramatik ve hızlı bir büyüme izlendi. Önceleri araştırma amacıyla kullanılan amniosentez (AS) ve koryon villus örneklemesi (KVÖ) artık obstetrik incelemelerin ana bileşenleri haline gelmiştir. Amniyosentez polihydramniosta yüz yıldan daha uzun süredir kullanılmaktadır. Ancak ilk kez 1950’lerde işlemin tanısal yeterliliği ortaya konabilmiştir. 1952’de Beuis Rh izoimmunizasyonun ciddiyetinin tahmininde amnion sıvısının spektrofotometrik analizinin kullanılabileceğini göstermiştir. Serr ve arkadaşları, Fuchs ve Riis antenatal cinsiyetin saptanmasında kullanımını ilk olarak bildirdiler. 1966’da Steele ve Breg prenatal tanı amacıyla amniosentezi kullandı ve amniotik hücreleri kültür ortamında hazırlayarak karyotip analizini gerçekleştirdiler. Takiben AS birçok hastalığın (fetal hücrelerin enzimatik analizi yada DNA testi ile) tanısı için kullanılmıştır. Bu yöntemin esası fetusun deri ve boşaltım organlarından amniotik sıvıya dökülen hücreleri elde ederek hücre kültürlerinde üretilmesi ve bu hücrelerde sitogeretik, biyokimyasal ve DNA çalışmasının yapılmasına dayanır. Bugün midtrimester amniosentez (MtAS) prenatal tanı amacıyla sıklıkla uygulanan bir tekniktir, ancak I. Trimestrde prenatal tanıya olan talep erken amniosentez (eAS) ve Koryon villus örneklemesi uygulamalarında artışa neden olmuştur.

Endikasyonlar:

Amniosentez Endikasyonları_

Geç I. Ve II Trimester

• Sitogenetik

• Nöral tüp defektleri

• Metabolik hastalıklar

Geç II. Ve III. Trimester

• İzoimmunizasyon

• Akciğer maturitesi tayini

• İntraamniotik infeksiyon

• Membran rüptürü

Terapötik.

• Polihidramnios

• Medikal tedavi

Amniosentez geleneksel olarak 16. gebelik haftası ve sonrasında uygulanır. Bu dönem 1970’lerde birçok bildiri sonrasında ortaya konmuştur. 16. 18. gebelik haftaları arasında uterus fundusu pelvisin üzerindedir ve fetusu çevreleyen sıvı miktarı yaklaşık 200ml’dir. Ayrıca amnion sıvısındaki canlı hücrelerin canlı olmayanlara oranı bu dönemden yüksektir. Golbus’a göre uygulamanın başarısızlık oranının eğer işlem 16. gebelik haftasından sonraya ertelenir ve gebelik yaşı real-time ultrasonografi ile belirlenirse, %6’dan %0,7’ye düştüğünü bildirmiştir. Kanada tıbbi araştırma grubu ise bir araştırmasında 15. gebelik haftasından daha önce yapılan girişimlerde ilk 72 saat içinde daha fazla komplikasyon ortaya çıktığını belirtmiştir. 1985’den sonra 15 veya daha önceki gebelik haftalarında amniosentez uygulamasına ait teknik komplikasyon ve kaygılara yer olmadığını gösteren birçok rapor yayınlanmıştır. Günümüzde mevcut uygulamada midtrimester amniosentez sıklıkla 15.-17. gebelik haftalarında, erken amniosentez ise 10.-14. gebelik haftaları arasında yapılmaktadır.

Hem midtrimester, hem de erken amniosentez uygulamalarından önce anne babaya genetik danışmanlık verilir. Aile soyağacı ve genetik riskler belirlenir. Uygulamanın riskleri fayda ve zararları hakkında bilgi verilerek uygulama öncesinde evre II (2. Basamak) ultrasonografi yapılarak gebelik yaşı fetusun canlılığı, fetal ve plesental yerleşim fetal anatomik yapı ve varsa yapısal anomaliler amniotik sıvı hacmi ve sıvı ceplerinin yerleri tesbit edilerek giriş noktaları kararlaştırılır.

Amniosentez de mümkün ise iğnenin giriş yeri plesental ve fetustan uzak olmalıdır. Her ne kadar transplesental ve nontransplesental amniosentez sonrası gebelik sonuçlarında anlamlı bir fark ortaya konmamış ise de Rh(-), Rh izoimmunizasyondan korunmak amacıyla Rh(-) gebelerde transplesental amniosentezden kaçınılmalıdır. Merutti ve arkadaşları amniosentez sonrası hastaların %8,4’ünde MSAFP değerlerinin yükseldiği gösterilmiştir. Bu yükselmenin nedeni ise fetal kan yada amnion sıvısının maternal dolaşıma transferidir. Lele ve arkadaşları amniosentez sonrası fetomaternal hemoraji oranını %7 olarak bulmuşlardır. Bu nedenle Rh(-) annelere işlem öncesi Rh0(D) immungloblobulin verilmelidir. ACOG (Amerikan Obstetrisyen ve Jinekologlar Birliği) yaptığı çalışma sonrası Midtrimester Amniosentez öncesi 300mg Rh immunglobulin uygulamasının sensitizasyon riskini ortadan kaldıracağını bildirmiştir. Bu doz 6 hafta içersinde AS tekrarlanacak ise yeterlidir. 6 haftadan sonra AS tekrarlanacak ise aynı doz tekrar proflaktik olarak verilmelidir.

İlk uygulamadan sonra eğer amnion sıvısı aspire edilememiş ise, ikinci kez işlem farklı bir noktadan tekrarlanabilir ikiden fazla iğne girişinden kaçınılmalı ve sadece özel birkaç durum için uygulanmalıdır. Ayrıca iki amniosentez uygulaması arasında birkaç günden bir haftaya kadar süre bulunmalıdır. Araştırmalar, gebelik kayıp oranlarının iğne giriş sayısı ile arttığını fakat farklı zamanlarda uygulanan amniosentez sayısıyla böyle bir artış ilişkisi bulunmadığını göstermiştir. Çoğul gebeliklerde amniosentez farklı yaklaşımlar gerektirmektedir. Rutin parametrelere ek olarak uygulayıcı, değerlendirilmelerini her iki gebelik kesesi için ayrı ayrı yapmalıdır. Çoğul gebeliklerde tek iğne veya tek iğne tekniği ile yapılabilir. İkiz gebeliklerde amniosentez sonrası spontan düşük oranı %2-17 arasında değişmektedir.

Amniosentez sırasında farklı renkte amnion sıvısı elde edilmesi neyi ifade etmektedir? Bu durum AS olgularının %1-7’sinde rapor edilmiştir. Olguların çoğunda neden amnion sıvısındaki eriyebilir kan yıkım ürünleridir. AS öncesi vaginal kanama, olguların %38-75’inde bildirilmiştir. Yapılan son çalışmalar AS sırasında farklı renkte amnion sıvısı gözlenen olgularda fetal kayıp oranlarının %7-16 oranında değiştiğini göstermiştir.

Güvenlik: Birçok geniş kapsamlı ortak çalışma erken ve midtrimester amniosentezinin güvenilirliğini ortaya koymuştur. 1971-1973 yılları arasında A.B.D.’de yapılan geniş kapsamlı bir çalışmada fetal kayıp oranı amniosentez grubunda %3,5 kontrol gurubunda %3,2 olarak bulunmuş ve aradaki fark istatiki olarak anlamlı bulunmamıştır. Ancak bu çalışmada ortaya koyulan önemli bulgular şöyle sıralanabilir. İğne giriş sayısı arttıkça, fetal kayıp oranı artar. Farklı zamanlarda tekrarlanan amniosentezde tekrar sayısı fetal kayıp oranını etkilemez. Olguların %2’sinde amniosentez sonrası akut evrede vaginal kanama komplikasyonu oluşmuştur. Kanama insidansı iğne giriş sayısıyla bağlantılı iken iğne çapıyla bağlantılı değildir. Her iki grup arasında konjenital anomaliler veya fizik travma açısından fark gözlenmemiştir.

1973-1976 yılları arasında Kanada da yapılan geniş çaplı diğer bir çalışmada da benzer sonuçlar alınmıştır.

Ancak bu iki çalışmanın aksine İngiliz ortak çalışması, amniosentez grubunda fetal kayıp oranlarının kontrol grubuna oranla %1-1,5 daha yüksek olduğunu, ayrıca amniosentez grubunda açıklanamayan respiratuvar güçlüklerin postural ortopedik anomalilerin daha sık olduğunu göstermiştir. 1986’da Danimarka’da yapılan geniş çaplı bir araştırma bu konudaki ilk randomize çalışma olmuştur. Bu araştırmaya göre amniosentez grubunda fetal kayıp oranı kontrol grubundan %1 daha yüksektir. Bu %1’lik fark; amniosentez grubu için %2,3’lük relatif bir risk oluşturmaktadır. Fetal kayıp oranını arttıran faktörler arasında, amniosentez öncesi MSAFP değerinin yüksek oluşu, plesental perforasyon ve değişmiş amnion sıvı rengi bulunmaktadır. Araştırmacılar iki grup arasında perinatal mortalite ve postural malformasyonlar açısından fark bulunmazken respiratuvar distres sendromunun amniosentez grubunda daha yüksek olduğunu göstermişlerdir. Bu çalışmalar sonucunda amniosentez sonrası fetal kayıp oranları yaklaşık %3-5 olarak bildirilmiştir.

Amniosentezin diğer komplikasyonları arasında, uygulama sonrası amnion sıvı akışı, vaginal lekelenme ve uterus kontraksiyonlarının başlaması sıktır, ancak genellikle geçici ve kendisini sınırlayan özelliktedir. Amnionitis olgularda %0,1 oranında bildirilmektedir.

Amniosentezin uzun dönem sonuçları incelendiğinde, izoimmunizasyona bağlı, bağlı hemolitik hastalık dışında amniosentez uygulanan gebelerin çocuklarında, çocukluk ve adolesan döneminde, kontrollerle karşılaştırıldığında fark bulunmadığı gösterilmiştir.

Amniosentez Komplikasyonları:

Maternal Riskler:

*Koryoamnionit 1/8000 AS

*Rh izoimmunizasyonu

*İntraabdaminal organ perforasyonu

*Amniyotik sıvı embolizmi

*İnferior epigastrik damar yaralanması

*Anksiyete

Fetal Riskler:

*İntrauterin ölüm

*Abortus

*Yaralanma

*Respratuar problemler

*Ortapetik problemler

Erken Amniyonsentezin Güvenliği: Erken amniosentezin güvenliği ve doğruluğu henüz tam olarak ortaya konmuş değildir. Ancak yapılan bir çalışmada erken amniosentez, koryon villus örneklemesiyle karşılaştırıldığında kültür başarısızlık oranları sitogenetik anomali tanıma oranları ve spontan gebelik kayıpları her iki teknikte eşit olarak bulunmuş ve herhangi bir diagnostik hata saptanmamıştır. Ayrıca prematür doğum, gebelik yaşına göre küçük (SGA) infantlar ve yapısal defektler açısından da iki teknik arasında fark izlenmemiştir. Daha sonra yapılan benzer incelemeler erken amniosentez hakkında daha da cesaret verici sonuçlar ortaya koymuşlardır. Hansen, erken amniosentez sonrası gebelik kayıp oranın %3,5 olarak bulmuştur. Nicolaides 10.-13. gebelik haftaları arasında erken amniosentez ile koryon villus örneklemesini karşılaştırmış, her iki grup için başarılı örnekleme oranı eşit** %97,5 bulunurken erken amniosenteze bağlı intrauterin ve neonatal ölümlerin arttığını bildirmiştir.

Erken amniosentez ile midtrimester amniosentezin karşılaştırıldığı prospektif bir çalışmada erken amniosentez sonrası vaginal kanama ve amnion sıvı akışı daha yükseka bulunurken, midtrimester amniosentez ile karşılaştırıldığında erken amniosentezin daha yüksek gebelik kayıp oranları (%0,2 ye %2,2) gösterdiği bildirilmiştir.

Son yirmi yıl prenatal tanı alanında pek çok gelişmelere tanıktır. Teknolojideki ilerlemeler, moleküler biyoloji ve genetik alanındaki gelişmelerle artan sayıda hastalığın intrauterin evrede tanınabilmesini mümkün kılmaktadır. Midtrimester amniosentez bugün ve gelecekte prenatal tanı alanında önemli diagnostik bir teknik olmaya devam edecektir. Erken amniosentez hakkındaki ilk veriler bu tekniğin güvenilirliğini, doğruluğunu ve etkinliğini kanıtlamıştır. Bugün pek çok merkezde koryon villus örneklemesi uygulanamamaktadır, dolayısıyla erken amniosentez, erken prenatal tanıda değerli bir alternatif olmaya devam etmektedir.

GEBELİKTE DOWN SENDROMU VE DİĞER KROMOZOM ANOMALİLERİ İÇİN TARAMA

Gebelikte fetusa zararlı etkenlerden bir kısmı da fetusun kendisinden kaynaklanır. Fetal kromozom anomalileri ve özellikle de down sendromu bunların içinde önemli bir yer tutar. Kromozom anomalisi taşıyan embriyo ve fetusların önemli bir kısmı spontan düşüklerle kaybedilir, ancak bir kısmı doğuma kadar devam eder ve hatta yaşamla bağdaşır. Her 1000 yeni doğandan 6’sı kromozom anomalisi taşır ve bu bireylerin çoğunluğundaki mental ve/veya fiziksel gerilik ve sistem anomalileri gerek aile ve gerekse toplum açısından ciddi sorunlar yaratır. Bu yüzden kromozom anomalisi olan fetusların tanısı eskiden beri bir ilgi konusu olmuştur. Down sendromunun sıklığının anne yaşıyla arttığı bilindiğinden 1970’li yılların başından sonra 35 yaşın üzerindeki anne adaylarına amniosentez ve karyotip önerildi. Ancak Down sendromlu bebeklerin %70’ini tetkik edemeyeceği ve daha başlangıçta kaderinin başarısızlık olduğu görülür.

1982 yılında trizomi 18 (Edwards sendromu) bir bebek doğuran annenin ısrarları üzerine yapılan araştırmalar sonucunda, kromozom anomalili bebek taşıyan annelerin kanındaki düşük alfafetoprotein (AFP) düzeyi bir ipucu olarak kullanılarak taranabileceğini gösterdi. Bundan sonra Down sendromlu fetusların taramasında kullanılabilecek belirteçlerin bulunması birbirini takip etti ve bunların kombinasyonlarını kullanan biyokimyasal testler türedi. Biyokimyasal testleri ulturasonagrafi ile anomalilerin tetkikine dayanan tarama testleri izledi. İlerleyen bölümlerde gebelikte Down sendromunun tetkikinde kullanılan çeşitli testler özetlenecektir.

Anne Yaşı: Down sendromu sıklığı daha önce belirtildiği gibi, anne yaşı ilerledikçe artar. Toplumda Down sendromlu bebek doğurma sıklığı 1000 doğumda 1,3 dür. Bu sayı 25 yaşındaki anneler için 1/1351, 30 yaşında 1/909, 35 yaşında 1/384, 40 yaşında 1/112 ve 45 yaşında ise 1/28’dir. Bu temele dayanarak kromozom anomalili bebeklerin tanısı için yaklaşık 125 amniosentez yapmak gerekir. Bunun yanında bu yaklaşımlar gebeliklerin önemli bir kısmına amniosentez önermek gerekir ve 35 yaşın üzerindeki tüm gebeliklere amniosentez yapılsa bile Down sendromlu bebeklerin ancak %30’u tetkik edilebilir bu nedenden dolayı anne yaşına dayanan politikalar birçok yerde yerini, belirleyicilik değeri daha yüksek olan 35 yaşından genç anneleri de içeren yeni testlere bırakmıştır.

Biyokimyasal Tarama : İlk olarak Merkatz ve arkadaşları 1984 yılında düşük maternal serum AFP düzeyleriyle fetal trizomiler arasında bir ilişki olduğunu bildirdiler. Bu bulgu aynı yıl Cuckle ve arkadaşları tarafından onaylandı ve bu grup anne kanında AFP ölçümüne dayanan bir tarama testi önerdi. Bunu takiben Down sendromlu gebeliklerde anne kanında nonkonjuge östriolün (uncongugated estriol; uE3) düşük ve total human koryonik gonadotrophinin yükselmiş olduğu fark edildi. Bu bulguları birleştiren Ward ve arkadaşları Lendra’da St. Bartholomew’s hastanesinde üçlü test veya triple test denen ve anne yaşı, anne kanında AFP, hCG ve uE3 ölçümüne dayanan testi geliştirdiler ve bu test ile Down sendromlu fetusların %58-61’inin tetkik edilebileceğini bildirdiler.

Bu arada bazı gruplar Ö3 (uE3)’ün değerini eleştirdiler ve ikili test yada dual test denilen ve anne yaşı ile AFP ve hCG ölçümüne dayanan testi önerdiler.

Maternal serum AFP, , hCG ve uE3 düzeyleri gebelik hastasına göre değişir. Gebeliğin ikinci trimestrinde , AFP ve uE3 düzeyleri giderek artarken hCG düzeyleri giderek azalır. Bu yüzden her bir gebelik haftası için ölçülen düzey yerine toplum medianının kaç katı olduğu hesaplanır. (multiple of median) MOM, tarama programları gebelik haftasının belirlenmesi için çoğunlukla ultrasonografiyle belirlenen gebelik yaşını kullanırlar. Yapılan çalışmalar özellikle erken gebelikte yapılan ultrasonografi ile belirlenen gebelik yaşının, son adet tarihine göre hesaplanan gebelik yaşına göre daha güvenilir olduğunu göstermiştir.

Rutin ultrasonografinin Down sendromlu fetuslarda femur uzunluğu daha kısa olduğundan gebelik yaşının hesaplamasında bu ölçünün kullanılması önerilmemektedir.

Tarama testlerinde ölçülen parametrelerden her birinin normal gebelikteki dağılımı bir çan eğrisi dağılımı gösterir.

Bu parametlerden AFP ve uE3 hem Down hem de Edwards sendromunda azalır, hCG ise Down sendromunda artarken Edwards sendromunda azalır. Down sendromunda AFP ve uE3 eğrileri sola doğru, hCG’ de çan eğrisi ise sağa doğru kayar.

Alfa Fetoprotein (AFP): Bir fetal protein olan AFP başlangıçta yolk sac tarafından daha sonra da fetal karaciğer tarafından üretilir. Hepatositler tarafından salınan bu madde fetal böbrek tarafından amniotik sıvıya atılır. AFP plasenta yolu ve amniotik membranlar aracılığıyla maternal seruma geçer. Maternal serumdaki 15. ile 28. haftaları arasında her haftada %15 artış gösterir. Down sendromundaki AFP düzeyinin düşük olması, hepatositler deki düşük sentez ile ilgilidir. 24 çalışmada irdelenen 823 Down sendromu olgusunda 1’ci trimestr ortalama maternal serum AFP düzeyi 0.74 MoM ve ortalama amniotik sıvı AFP düzeyi de 0.76 MoM olarak saptanmıştır. Düşük maternal serum AFP(MSAFP) düzeyleri Down sendromlar dışında, trizomi 18,13 ile seks kromozom anomalileri ve triploidilerde de saptanır. Maternal ağırlığı fazla olan kadınlarda daha düşük MSAFP düzeyleri saptanır. Ayrıca Afrikalı kadınlar diğerlerine göre %10 oranında daha yüksek MSAFP düzeylerine sahiptir. Bu sebeple maternal ağırlık, ırk ve diabet olan kadınlarda MSAFP düzeyleri hesaplanırken düzeltmeye ihtiyaç vardır. Down sendromu tarama testinde MSAFP için kan 16. ile 20. gebelik haftalarında alınır. Düzeltilmiş MSAFP MoM olarak bildirilir.

AFP ortalama MoM değeri Down sendromlu gebeliklerde ortalama olarak 0,75 Mom bulunmuş. Yanlış pozitiflik oranı %5 kabul edilerek tek bir parametre olarak Down sendromu vakalarının %34’ünü yakalar.

HCG (Human Chorionic Gonadotropin): Glikoproteindir ve 2 subüniteden (ά ve B) oluşmaktadır. Total hCG, AFP’den sonra en sık kullanılan biyokimyasal göstergedir. Trizomi 21 taramalarında 1.trimestrde total hCG kullanır iken, free B-hCG ise 1.trimestr biyokimyasal tarama testlerinde kullanılması önerilmektedir. Maternal serum hCG ( MShCG ) düşeyleri 10 haftada pik değerlere ulaşır ve ortalama 120000 iu/lt. dir. Daha sonra haftada 20000 iu/lt dolaylarında plato yapar. Down sendromunda MShCG düzeylerinde artış olduğu bildirilmiştir.

Normal gebeliklerde MShCG düzeylerinde 2. trimestrde düşüş olduğundan Down sendromundaki yavaş düşüş trofoblastik maturasyondaki gecikmeyle açıklanmaktadır. 559 Down sendromu olgusunda ortalama MShCG düzeyi 2.05 MoM olarak bildirilmektedir. Fetal Down sendromu tarama olarak günümüzde en iyi biyokimyasal göstergenin MShCG olduğu kabul edilmektedir. Yanlış pozitiflik oranı %5 kabul edilerek Down sendromluların %49’unu yakalar.

Trizomi 18’de çok düşük MShCG düzeyleri saptanır triploidilerde de düşük MShCG düzeyleri bildirilmektedir.

UE3(unconjugated estriol): bir steroid hormon estriolun prekürsörü dehidroepiandesteron sülfat (DHEAS) ve fetal adrenal gland tarafından üretilir. Bu madde daha sonra fetal karaciğerde hidroksile olduktan sonra sülfat bileşkesi plasentada ayrılır ve maternal seruma geçer. Maternal serumda maternal kaynaklı konjuge estriol da olmasına rağmen unkonjuge estriol sadece fetal kaynaklıdır. 363 Down sendromu olgusunda, normal gebeliklerle karşılaştırıldığında median MsuE3 ortalama düzeyi 0,73 MoM olarak bildirilmektedir. Bu düşük MsuE3 düzeyleri fetal adrenal gland ve karaciğerin gecikmiş matürasyonuyla açıklanmaktadır. MSuE3 16. ile 20. gebelik haftaları arasında haftada %25 kadar artış gösterir ve 3.trimestrde de artışı devam eder. MSuE3 düzeylerinin Down sendromunda olduğu gibi trizomi 18 ve triploidilerde de düşük olarak saptanmaktadır. Yanlış pozitiflik %5 kabul edilerek Down sendromunun %40’ını yakalar.

Tarama testi sonucunda risk hesaplandıktan sonra belli bir sınır (cut-off) kullanılarak yüksek risk (tarama pozitif) yada düşük risk (tarama negatif) olarak gruplanır. Kullanılan sınır değişik tarama programlarında farklı olmakla birlikte çoğunlukla 1/200 ile 1/300 arasında bir sayıdır, ve en sıklıkla 1/250 değeri sınır değeri olarak kullanılır. Riski bu sınır değerinde daha yüksek olan kadınlara tanısal testler (amniosentez, Koryon villus biyopsisi) önerilir.

Sınır değeri testin duyarlılığı yanında yalancı pozitiftik değerini de etkiler. Sınır değeri düşük tutulduğunda (1/300 gibi) testin duyarlılığı, bir diğer değişle belirleyicilik değeri artar, ancak bu durumunda yüksek risk grubuna düşenlerin sayısı da artar. Sınır değeri yüksek tutulduğunda ise (1/200 gibi) yüksek risk grubuna düşenlerin sayısı azalırken testin belirleyicilik değeri de azalır. Birçok tarama programında taranan gebelerin %5’inin yüksek risk grubuna girmesiyle sonuçlanacak bir sınır değeri seçilir. Tarama, testinin yüksek risk olarak belirlediği gebelik oranına yalancı pozitiflik oranı denilir. (Bu tanım istatistikle genel olarak kullanılan yalancı pozitiflik tanımından farklıdır.). Yalancı pozitiflik oranının kabul edilir bir düzeyde tutulması önemlidir, çünkü bu gruba giren gebelere invazif testler önerilecektir ve invazif testler belli bir oranda düşük riskini arttırırlar. (Amniosentez için yaklaşık %1 kadar)

Yüksek risk grubuna girip amniosentez yapılan gebelerin Down sendromlu bebek taşıma riskleri 1/22 ile 1/45 arasındadır. Bir diğer deyişle bir Down sendromlu bebeğin tanısı için 22-45 amniosentez yapmak gerekmektedir. Tarama programlarının belirleyicilik oranları genellikle %50’nin üzerindedir. Bu günlerde artık yüz binlerce gebenin taranmasında kullanılan bu testlerin etkinliği yaygın olarak denenmiştir. Üçlü test için %48-91, ikili test için %57-73 belirleyicilik oranları bildirilmiştir. Ancak antenatal takibin ve tarama programlarının çok iyi işlediği ülkelerde bile bazı gebelerin, gebelik takiplerine geç gelmeleri, tarama testini reddetmeleri ve hatta amniosentezle tanı konulduktan sonra bile gebeliğin devamına karar vermeleri gibi nedenlerle bu programların Down sendromu ile doğan bebeklerin sayısında aynı düzeyde bir azalma sağlayamadıkları görülmektedir.

Günümüzde anne kanından Down sendromu tarama testlerinin 1.trimestre kaydırılmasına yönelik çalışmalar ilgi çekmektedir. Böylece tanı daha erken konulabilecek ve gerekli görüldüğünde gebeliğin sonlandırılması daha erken bir dönemde mümkün olacaktır. Bu amaçla anne yaşına ek olarak anne kanında serbest BHCG ve PAPP-A (pregnancy associated plazma protein-A) ölçümlerinin kombinasyonlarına dayanan testlerin kullanımı umut verici gözükmektedir.

Üçlü Tarama Testi Ne Zaman Yapılmaktadır?

Üçlü tarama testi 16-20 haftalarda ideal olarak 16.,18. Gebelik haftalarında yapılmaktadır. Bu dönemde her üç parametrenin de normal popülasyonla riskli grup (Down sendromu için) arasındaki dağılımları maksimum farklılık göstermekte ve belirleyicilik değerleri en yüksek düzeye ulaşmaktadır. Aynı durum MSAFP için Nöral tüp defekti riskini belirlerken de geçerlidir.

Erken amniosentez ve CVS ( Koryon villus örneklemesi) tekniklerin gelişmesi üçlü tarama testinin ilk trimestre kaydırılmasını gündeme getirmiştir. Yapılan son çalışmalar Down sendromlu gebelikler de MSAFP (0,78 MoM), MsuE3(0,35MoM) değerlerinin kontrollere oranla ilk trimestrde de düşük olduğunu göstermiştir. Ayrıca günümüzde PAPP-A (pregnancy associated Plazma protein) SP-1 ( pregnancy spesifik Protein) ve serbest BhCG gibi proteinler üzerinde çalışmalar yapılmaktadır.

Unutulmaması gereken en önemli nokta, üçlü tarama testinin henüz yeni olduğu, deneyim ve optimal laboratuar koşulları gerektirdiğidir. Bu nedenle 35 yaşın üzerindeki gebelere bundan önce de olduğu gibi prenatal tanı mutlaka önerilmelidir. Temelde bir tarama testi olan ‘üçlü test’ hiçbir zaman fetusta Down sendromu olup olmadığını göstermez, sadece gebenin yaş ve diğer özelliklere göre Down sendromu riskini somutlaştırır.

Test: 35 yaşın altındaki bütün gebelere ve 35 yaşın üzerinde olup anksiyete / infertilite gibi (A/S yapılamayan gebeler) nedenlerden dolayı, prenatal tanıyı kabul etmeyen gebelere uygulanmalı, test sonuçları, bu gebelere verilecek olan genetik danışmanlıkta kullanılmalıdır.

2.TEZİN AMACI_

Prenatal tanı amacıyla son yıllarda sık olarak kullanılmakta olan triple test (üçlü tarama testi) sonuçlarının amniosentez ile elde edilen karyotipler ile karşılaştırılıp testin effektivitesinin spesivite sensitivite ile negatif ve pozitif prediktif değerleri yönünden araştırılması ön görülmüştür.

Ayrıca noninvazif bir tarama programı olan triple test ile invazif bir yöntem olan amniosentez işleminin komplikasyonları açısından değerlendirilmesi amaçlanmıştır.

3.MATERYAL VE METOD

31.2000 01.01.1998 tarihiyle 12.tarihleri arasında hastanemiz Dr. Zekai Tahir Burak Kadın Sağlığı Eğitim ve Araştırma Hastanesi Genetik bölümünde yapılan retrospektif ve prospektif, 16.-20. haftalar arasında yapılan amniosentez sonuçları değerlendirilip riskli grupların sentezi yapıldı. Bu gruplar içersinde yer alan ve yüksek risk nedeniyle amniosentez yapıla hastalarda Trizomi 21( Down sendromu) ve Trizomi 18( Edwards sendromu) açısından amniosentez ile elde edilen karyotip sonuçları karşılaştırılmıştır. Elde edilen sonuçlar istatistiki olarak Triple testinin sensitivitesi, spesifitesi, pozitif prediktivite, negatif prediktivite değerleri araştırılmıştır.

Triple test hamileliğin 16.-20. haftalarında yapılmıştır. Bu teste hastanın adı, soyadı, doğum tarihi, son adet tarihi, kan örneğinin alındığı tarih, sigara kullanımı, daha önceki gebeliklerinde Down sendromu, insülin gerektiren, diyabet hikayesi sorgulanarak, USG (ulturason) ile BPD ölçümü ve Triple test için kan örneklemesinin yapıldığı tarihdeki gestasyonel yaş belirlenmiştir.

Triple test riski yüksek çıkan gruplarda ayrıntılı USG yapılarak anomali taraması yapılmıştır. Triple test riski yüksek olan gruba amniosentez önerilmiştir.

Amniosentez (A/S) 16.-20. Gebelik haftasında USG eşliğinde yapılmıştır. Amniosentez (A/S) ile alınan amniotik mayi Dr. Zekai Tahir Burak Kadın Sağlığı Eğitim ve Araştırma Hastanesi Genetik laboratuarında karyotip tayini yapılmıştır. Bu merkezde, amniotik sıvı örneğinden yapılan hücre kültürü GTG- bantlama yöntemi ile boyanmış, elde edilen metafaz plakları incelenmiş ve herhangi bir sayısal veya yapısal kromozomal patoloji olup olmadığı belirtilmiştir.

İstatiksel analiz SPSS for Windows paket programında yapılmıştır değerlendirmelerdeki Khi-Kare ve Fisher- Exact testi kullanılmıştır. Ayrıca karyotip ile ilişkili olan etkenler için tarama testi sonuçları verilmiştir.

En küçük anlamlılık sınırı 0.05 olarak kabul edilmiştir.

4.BULGULAR VE SONUÇLAR

	Tüm grup	<35 Yaş	=>35 Yaş
Olgu Sayısı	352	213	139
Yaş Ortalaması	27,9	25,8	37,4
Gebelik Haftası	17,2	17,15	17,40

A/S Endikasyonu

(Risk Grupları) n

Anomalili Bebek Hikayesi 28

Triple Test Riski 127

İleri Anne Yaşı 68

Triple Test + Yaş 82

Yaş+ Anomalili Bebek Hikayesi 3

Ulturason Bulgusu (USG) 9

Diğer (Yakın akraba evliliği,

Gebelikte ilaç kulanımı,Tedavi gebeliği vs.) 35

Toplam 352

Trizomi 21 Olgularının Yaşa Göre Dağılımı

Yaş Grubu	Amniosentez	%	Trizomi 21 (Down Sendromu)
<=20	13	%3,8	0
21-25	25	%7,3	2
26-30	83	%24,3	0
31-35	87	%25,4	3
36-40	113	%33,0	4
>40	21	%6,1	1

213 vaka, 35 yaş altı 5 tane Down sendromu karyotip.

139 vaka, 35 yaş üzeri 5 tane Down sendromu karyotip.

Triple Test Risk Oranlarının Trizomi 21 Açısından Amniosentez

Sonuçları ile Karşılaştırılması ve İstatistik Sonuçları

Triple Test

	>1/270	<1/270	Toplam
Anomali var	9	1	10
Anomali yok	198	117	315
Toplam	207	118	325

Sensitivite: %59,9

Spesifite: %99,4

(+) Prediktivite: %3.1

(-) Prediktivite: %99,6

Her Bir Parametreye Göre Risk Analizi

BHCG

>=1,75 MoM

Normal

Toplam

Anomali var

Anomali yok

107

221

328

Toplam

112

226

338

Sensitivite: %48,6

Spesifite: %84,2

(+) Prediktivite:%4,6

(-) Prediktivite: %98,4

UE3

<=0,75 MoM

Normal

Toplam

Anomali var

Anomali yok

165

161

326

Toplam

171

165

336

Sensitivite: %42,2

Spesifite: %96,0

(+) Prediktivite: %4,0

(-) Prediktivite: %97,0

AFP

<=0,75 MoM

Normal

Toplam

Anomali var

Anomali yok

166

167

333

Toplam

171

172

343

Sensitivite: %38,6

Spesifite: %88,0

(+) Prediktivite: %2,9

(-) Prediktivite: %96,8

USG-Amniosentez

USG (Ulturason)

Trizomi 21

Normal

Anomali var

1 5

Anomali yok

336

330

Toplam

351

341

Sensitivite: %60

Spesifite: %90,8

(+) Prediktivite: %24

(-) Prediktivite: %84

Trizomi 18 (Edwards Synd)

Yaş Grubu	Amniosentez	%	Trizomi 18 (Edward Synd)
<=20	13	%3,8	0
21-25	25	%7,3	0
26-30	83	%24,3	2
31-35	87	%25,4	0
36-40	113	%33,0	0
>40	21	%6,1	0

P >0,05 istatistiksel anlamı yok

Trizomi 18.

Triple Test Riski

Normal

Toplam

Anomali var

Anomali yok

116

207

323

Toplam

118

207

325

Sensitivite:%28,0
Spesifite:%100

(+)Prediktivite%2,4

(-)Prediktivite%100

BHGC

<=0,55 MoM

Normal

Toplam

Anomali var

Anomali yok

251

336

Toplam

251

338

Sensitivite: %30,5

Spesifite: %100

(+) Prediktivite: %6

(-) Prediktivite: %100

UE3

<=0,60 MoM

Normal

Toplam

Anomali var

Anomali yok

169

165

334

Toplam

171

165

336

P>0,05 istatiksel anlamı yok

AFP

<=0,75 MoM

Normal

Toplam

Anomali var

Anomali yok

169

172

341

Toplam

171

172

343

P>0,05 istatiksel anlamı yok

USG-Amniosentez (Trizomi 18 için)

USG (Ulturason)

Trizomi 18

Normal

Anomali var

Anomali yok

336

Toplam

351

349

Sensitivite: %46,8

Spesifite: %100

(+) Prediktivite: %17

(-) Prediktivite: %100

352 Amniosentez (A/S) yapılan gebelik prognozları takip edilmiş elde edilen sonuçlar aşağıdaki gibidir.

352 olgudan 12 adet anomali tespit edilen olgudan Down sendromlu 10 olgunun 7’si hastanemizde elektif olarak sonlandırılmış, 2’si spontan düşükle sonlanmış, 1’i elektif terminasyonu reddederek gebeliğin 37. haftasında Down sendromlu bebek dünyaya getirmiştir (bu bebek postpartum 1. yılında kardiyak anomali nedeni ile ex olmuştur).

3 yıl boyunca yapılan amniosentez (A/S) işlemine bağlı 11 adet komplikasyon meydana gelmiştir. 1998’de 4 adet koryoamnionit nedeniyle, 1999’da 5 adet koryoamnionit, 2000 yılında 1 adet vaginal kanama, 1 adet de koryoamnionit nedeniyle toplam 11 tane fetal kayıp meydana gelmiştir(%3.125) .

Geri kalan 328 vakanın 158’i termde vaginal doğum, 87’si sezeryan (C/S) ile doğum, 18’i preterm eylem ve doğum, 3’ü IUEx doğumla sonuçlanmıştır.

Amniosentez yapılan 62 hastaya ise çeşitli nedenlerle ulaşılamadığından gebelik prognozları hakkında bilgi alınamamıştır.

5.TARTIŞMA

Tarama testleri, spesifik bir anomali için yüksek risk taşıyan küçük bir grup olgunun büyük bir populasyondaki sıklığını ortaya çıkarmak amacıyla kullanılan yöntemlerdir. Bunu takip eden tanısal testlerin tarama testine pozitif sonuç saptanan olgulara uygulanması önerilmektedir. Tarama testleri basit, riski düşük olmalı, yüksek oranda bilgi vermeli ve pahalı olmamalıdır. Prenatal dönemde tarama testlerinin amacı nöral tüp defektleri ve genetik anomalilerin ekarte edilmesi veya anomali saptanan durumlarda ailenin isteği varsa zamanında gebeliğin sonlandırılmasıdır.(1,2,3)

Trizomi 21 ( Down Sendromu) kromozomal anomaliler arasında en sık saptanandır ve 750 ile 800 doğumda bir görülür. Mental retardasyonla birlikte %40’ında kardiyak anomali ve %20-30’unda gastrointestinal defektler ve diğer anomaliler saptanır. Down sendromu olgularının %50’sinde ortalama yaşama süresi 58 yıldır. Tüm yaşayan Trizomi 21 olgularında Alzheimer hastalığı ile beraber olan nöropatolojik bulgular saptanır. Down sendromu olgularının %95’i maternal kaynaklıdır ve Trizomi 21’dir. Bu olguların da %77’sinde meiosis 1 devresinde bozukluk mevcuttur. Down sendromu olgularının %5’ten az bölümü ise yeniden oluşan translokasyonlar sonucudur.(1,2)

İleri maternal yaş ile birlikteliği sürekli vurgulanmasına rağmen, Down Sendromu vakalarının %80’i 35 yaşın altındaki kadınlarda saptanır. Son yıllara kadar ikinci trimestrde yapılan genetik amniosentez 35 yaş ve üstündeki kadınlarda uygulanırken, bu yaklaşım Trizomi 21 vakalarının sadece %20-30’unda saptar ve yanlış-pozitiflik oranı yaklaşık %5-7 civarındadır. Genetik amniosentezde normalde gebelik kayıp oranı ortalama 270’de 1 dir. İleri maternal yaş genetik amniosentez endikasyonu olarak kabul edildiğinde bir trizomi 21 vakasının saptanabilmesi için yaklaşık 140 genetik amniosentez gerekmektedir. Sonuç olarak iki Trizomi 21 vakasının saptanabilmesi için bir adet normal gebelik kaybını göze almak gerekmektedir.(4,5,6)

1980’lerde ileri sürülen maternal serum biyokimyasal tarama testlerinin amacı 35 yaşın altındaki kadınlarda bu anomalinin saptama oranını arttırmaktadır. Maternal yaş ve biyokimyasal göstergelerin (AFP, uE3 ve hCG) beraber değerlendirilmesiyle meydana gelen tarama testleri ile Trizomi 21 vakalarını yaklaşık %60-65 oranında saptama oranı bildirilmektedir. Gebe kadınların %5-10’unda genetik amniosentez yapılmasına rağmen, halen Trizomi 21 olgularının %30-35’i saptanamamaktadır. Bunun da başlıca nedeni riskli gruptaki her gebeye genetik amniosentez uygulanamamasıdır. Biyokimyasal tarama testleri ile maternal yaş kombine edilerek kullanılan tarama testinde bir adet Trizomi 21 olgusunun saptanabilmesi için ortalama 60-80 adet genetik amniosentez yapılması gerekmektedir. Bunun sonucunda da 3-4 adet Trizomi 21 olgusunun saptanabilmesi için 1 normal fetusu kaybetme olasılığı bulunmaktadır. Ülkemizi göz önüne aldığımızda maternal serumda yapılan üçlü tarama testi ucuz, kolay uygulanabilir bir yöntem olduğundan prenatal tanıda önemli bir yeri mevcuttur.(9,10,12)

Mater yaş kromozomal anomalilerde ileri sürülen ilk risk değerlendirme yöntemidir. 20’nci yüz yılın başlarında ileri maternal yaş ile aneuploidi arasında bağlantılar tarif edilmiştir ve 1970 ile 1980’lerde birçok araştırmacı maternal yaş ile eksponential artış gösteren hesaplamalar yapmışlardır. Buna göre 35 yaş ve üzerinde olan kadınlarda Trizomi 21 riski 1/ 270 ve herhangi bir kromozomal anomali riski 1/50’dir. Bunun anlamı 49-50 fetus gereksiz invazif işlemlere maruz kalmasıdır. İlaveten 35 yaşın altındaki kadınlarda bu test ‘negatif’ iken Trizomi 21 olgularının % 65-75’i saptanamamaktadır. Bununla birlikte maternal yaş tek başına test olarak aslında önemli bir yöntemdir.Çünkü ucuz ve evrenseldir. İnter ve intraobserver fark bulunmamaktadır, nonivasiv bir yöntemdir ve gebe kadınlar tarafından kolaylıkla kabul edilmektedir.(10,11)

Günümüzde Trizomi 21 riskini hesaplayan yöntemler arasında en sık kullanılan Gaussian olasılık metodudur. Bu yöntemde matematiksel iki olasılığın kombinasyonundan yararlanılmaktadır. Bunlardan birincisinin kadının yaşının belirlediği genel risk. İkincisi ise serum sonuçlarından elde edilen olasılık oranıdır ( likelihoot ratio). Maternal serumda bakılan hormon sayısına göre ikili (AFP, hCG) veya üçlü (AFP,hCG,uE3) tarama testi kullanılabilir.(3,7,11,17,18,19)

Prenatal tanı ve tarama testleri gebeliğin ne kadar erken döneminde yapılırsa toplum ve aile sağlığı açısından da o kadar iyi olmaktadır. Kromozomal anomali saptanan gebelerin erken dönemde terminasyonu hem aileler hem de hekimler için daha kolay olmaktadır. Bu sebeplerden Triple test ikinci trimestrde yaygın bir tarama testi olarak kullanım alanı bulurken aynı zamanda birinci trimestrde fetal ultrasonografinin kullanılması alanında yoğun çalışmalar başlatılmıştır. Çünkü triple test ikinci trimester tarama testiydi ve test pozitif olgularda amniosentezle karyotip tayini içinde yaklaşık 2-4 haftalık bir zamana ihtiyaç duymaktaydı. Sonuçta Down sendromu tanısı konması gecikmekte, gebelik haftası büyümekte, bunlarda anneye ve hekime terminasyonun gerçekleştirilmesinde geç kalınmasına sebep olmaktadır. Bu yüzden 1. trimester yada erken gebelik evresinde Down sendromu taraması için noninvazif testlere ihtiyaç duyulmaktadır.(20,21)

Aitken ve arkadaşları 6. ve 14. gebelik haftalarında Down sendromu 16 fetusta MSAFP ve MSUE3 seviyelerinin anlamlı olarak düştüğünü ve serbest B-hCG’nin anlamlı olarak artığını gözlemlemişlerdir bu markerler ayrıca 5 tane Trizomi 18’de de düşük bulunmuştur. Bu durum doğum sonu gözlemle de doğrulanmıştır. Ayrıca pregnancy associated protein A’nın azalması Down sendromu riskini arttırdığı gözlemlenmektedir. PAPP-A ve Free B- hCG’nin ilk tremeterde Down sendromunu saptama yüzdesinin %66 olduğu yayınlanmıştır. Bunlara ilave olarak serum hiperglikozile hCG’de ve idrar hiperglikozile hCG’de ayrıca Down sendromlu bebeklerin tanınmasında önümüzdeki yıllarda bu iki yeni markerin kullanılması beklenmektedir.(25,26)

Gebelik Haftalarında Down Sendromu Tarama Performansları

Materyal Yaş ve: %5 Yalancı Pozitiflikle Saptama hızı(%)

Dimerik İnhibin-A 32

AFP 34

Unkonjuge E3 40

Free B-hCG 46

Total hCG 49

PAPP-A 52

Serum Hiperglikozile hCG 60

Free B-hCG+PAPP-A 66

İdrar Hiperglikozile hCG 79

Free B-hCG+PAPP-A+ Nuchal Traslucency 85

Sadece biyokimyasal testlerin kullanıldığı Trizomi 21 taraması daha iyi maliyet-kazanç ilişkisi sunmaktadır. Cost efectivite Palomaki ve arkadaşları yakalanan her intrauterin canlı Trizomi 21 vakası için maliyetin 113000$ olacağını tespit etmişlerdir. Waitzman ve arkadaşları Kaliforniya’da bir Trizomi 21’li bireyin tüm hayatı boyunca bütün medikal bakım masraflarının, gelişimsel hizmetlerin ve özel eğitim hizmetlerinin ortalama maliyetinin 410000$ olduğunu tespit etmişlerdir. Böylece eğer Trizomi 21’den etkilenmiş fetuslu çiftlerin %25-50’si gebeliği sonlandırmaya karar verirse taramanın maliyet-kazanç ilişkisine ulaşılır. Yani testin maliyeti sonuçta elde edilen kazançtan daha düşük duruma gelir yani tarama testi daha karlı duruma gelir. İlave olarak serum taramasının aynı zamanda nöral tüp defectli fetusluları da tespit edeceğinden artı maliyet pozitif maliyet getirecektir. Ayrıca İngiltere’de yapılan başka bir araştırmada Shockley ve arkadaşları üçlü testi kullanarak her önlenen Down sendromlu doğum için masrafın 29618 paund olduğunu, tüm yaşam masraflarının ise 79500 paund olduğunu böylece vaka başına 49882 paundluk ek kazanç olduğunu hesaplamıştır. (11,24,25)

Gerçek yapısal anomalilerin yanında ulturasonagrafik olarak Trizomi 21 açısında bilgi veren bazı bulgularda prenatal tanıda önemli bir yer tutar bunlarda en önemlisi ilk trimestr ve erken midterimestrde kullanılan fetal ense kalınlığıdır (nuchal thickness = NT) 10-14 gebelik haftalarında artış fetal NT, trizomi 21, 18, 13, Turner sendromu ve triploidilerde fenotipik bir özelliktir. NT ölçümü transvaginal ulturasonagrafi ile CRL’nin 40-80 mm olduğu durumlarda sagittal kesitte en uygun şekilde yapılabilir. Maternal yaş nedeniyle ilk trimesterde karyotipleme yapılan 827 kadında NT ölçülmüş, NT>2,5mm saptanan olgularda Trizomi 21 saptama oranı %77 ve yanlış pozitiflik %4,1 olarak bildirilmektedir. 1273 olguyu içeren genişletilmiş bir çalışmada, Down sendromu olgularının %84’de nuchal kalınlık >2,5mm olduğu saptanırken, normal kromozom yapısındaki olguların ancak %4,5’unda nuchal kalınlık >2,5mm bulunmuştur. 1972 düşük risk taşıyan tekiz gebeliklerde yapılan bir çalışmada nuchal kalınlık >2,5mm oranı %1,3 ve kromozomal anomalilerin %73’ünü teşkil ettiği bildirilmiştir.(26,27,29)

NT ve Fetal Kalp Hızı (FHR):10 ile 14 gebelik haftalar arasında 6961 gebe ile yapılan çalışmada NT ve maternal yaşa ilaveten FHR kombine edildiğinde Trizomi 21 taramasında sensitivitenin %80’den %85 yükseldiği bildirilmektedir. NT ve Maternal Serum Biyokimyası: Free b-hCG’nin NT ve maternal serum biyokimyası ile kombine edildiğinde trizomi 21 için sensitivitenin %80’den %85’e yükseldiği bildirilmektedir. NT her obstetrisyenin kolaylıkla uygulayabileceği bir yöntemdir, ancak kesin karyotipleme endikasyonu olup olmadığı tartışmalıdır. NT’nin normalin üzerinde olduğu durumlarda, fetusun üçlü test ve diğer ultrasonografi belirteçleri ile değerlendirildikten sonra karyotipleme endikasyonu teşkil ettiği bilinmesi gereklidir.(31,32)

Biyokimyasal ve ultrasonografik markerlere ek olarak ufukta heyecan verici yeni olasılıklar vardır. Uzun zamandan beri çekirdekli fetal hücrelerin anne karnında bulunduğu bilinmektedir ve birçok yeni proje ile bunlar izole edilmeye çalışılmaktadır. Bu gibi çabaların amacı prenatal tanıya alternatif bir non-invazif alternatif sağlamaktadır. Bazı gruplar flurosan in situ hibridizasyon (FISH) ile fetal anoploidiyi diagneze edebilecek yeterli sayıda hücre izole etmeyi başarmış görünmektedirler. Prenatal tanı için olmazsa, maternal kandan fetal hücrelerin izolasyonunun gelecekte tarama amaçları için etkili bir prosedür olabileceği öne sürülmüştür. Şu anda bu teknikler rutin kullanım için çok fazla iş yüklüdür ve hücre ekstreleri otomasyon olabilmesi için çok saf halde değildir. Maternal kandaki fetal hücre oranının yaklaşık olarak 1/10000000 olduğu bugün için tahmin edilmektedir. Fakat ileri identifikasyon ve ayırma metodları ile bunların çok daha fazla olduğu bulunabilir. Belirli bir gestasyon yaşında anne kanından elde edilebilecek fetal hücre sayısı hakkında daha fazlası bilinene kadar, maternal kandan fetal hücre izolasyonunun iyi bir tarama testinin ihtiyaçlarını prediktif değer, göreceli basitlik ve maliyet sonuç yönünden karşılayıp, karşılamayacağını bilmek mümkün değildir.(43,44,45)

Şu beklenmelidir ki tıbbın bu alanı ileriki yıllarda dramatik değişimleri ve gelişmeleri görmeye devam edecektir.

6.SONUÇ_

Down sendromu en sık saptanan kromozomal anomali olması yanında yaşamla bağdaşan anomali olmasıyla da önem taşır. Mental retardasyonla beraber kardiyak ve gastrointestinal anomalilerin beraberinde olması nedeniyle birçok Down sendromlu postpartum önemli operasyonlar gerektirir. Operasyon tekniklerinin ilerlemesi ile, doğan bu anomalili çocukların normale yakın yaşam olanağı tanımaktadır. Tabii ki bu durum aile ve topluma önemli bir yük getirmektedir. Maternal yaş nedeniyle yapılan amniosentez ve karyotip tayini ile ancak olguların %30-35’inin ortaya çıkartabilmektedir. Down sendromların büyük bölümünün saptandığı 35 yaşın altındaki gebeliklerde kullanılmak üzere ileri sürülen yöntemlerin tek başına Trizomi 21 saptanmasında etkinlikleri kısıtlıdır ve yüksek yanlış pozitiflik nedeniyle %5’den fazla gebeye gereksiz amniosentez yapılmasına neden olmaktadır. Birkaç yöntemin kombine edilmesiyle ümit verici sonuçlar bildirilmesine rağmen, sadece maternal serum ve yaş kombinasyonu ile kullanılan tarama testi rutin kullanıma girmiştir. Kliniğimizde düşük risk taşıyan gebelere ve serum test pozitif veya ileri maternal yaş nedeniyle yüksek risk taşıyan gebeliklere rutin olarak ikinci trimesterde tüm genetik göstergeleri içeren genetik ultrasonografi uygulamaktayız. Bu yöntem için bildirilen %82 sensitivite, %91 göstermektedir. Serum test negatif olup da ultrasonografik genetik gösterge saptanan olgulara da amniosentez önermekteyiz.

Down sendromunun noninvazif prenatal tanısında kullanılan mükemmel bir test olmamasına rağmen ilk trimestr ve erken ikinci trimestrde NT ölçümü, ikinci trimestrde ise maternal serum belirteçlerinin ve genetik ultrasonografinin tarama testi olarak beraber kullanılması gereksiz amniosentezlerinde önemli oranda azaltacağı ortadadır.

Testin en büyük dezavantajı neticenin pozitif olduğu hallerde hastayı, aileyi ve hatta takip eden kadın doğum hekimini gereksiz telaşa ve paniğe sevk etmesidir. Bu nedenle sonuçların yorumlanması ve bir sonraki basamak konusunda obstetrisyenlerin hazırlıklı olmaları gerekmektedir. Down sendromu tarama testinin bugün en büyük avantajı ise rutin kullanıldığı taktirde genç annelerde Down sendromlu çocukların tespiti ve 35 yaşın üzerindeki tüm gebelere teklif edilmesi gereken invazif prenatal tanı yöntemlerinden obstetrisyene kaçınma olanağı vermesidir. Ancak yinede 35 yaşın üstündeki bütün gebelere tarama testleri negatifte olsa invazif karyotipleme yöntemleri önerilmelidir. hastanın girişimsel yöntemleri kabul etmemesi halinde ‘Karyotipleme red-i rıza formu’ imzalattırılması gerekir. Bu form ileride gözden kaçan ve tespit edilemeyen anomalili bebeğin doğması halinde ailenin talep edeceği maddi ve manevi tazminat isteklerinden takip eden kadın doğum hekimini kurtaracaktır.

7.ÖZET_

Özet olarak Trizomi 21 taraması uzun yıllardır ortadadır ve hastalara uygulanmaktadır. İlk olarak Down sendromu taraması tek başına anne yaşına dayanmaktaydı, fakat bu göreceli olarak etkisizdi çünkü sadece vakaların küçük bir oranı çıkarılmakta, oysa yüksek amniosentez oranı devam etmekteydi

Son zamanlarda maternal serum veya ultrasonografik markırlara dayanan testler ortaya çıkmış ve trizomi 21’li fetus yakalama önemli derecede ilerleme kaydetmiştir. %5’lik yalancı pozitiflik oranı ile %60’dan fazla vakanın triple test ile yakalanması şimdi kabul edilebilir bir norm olup tek başına maternal yaş ile karşılaştırıldığında daha iyi bir maliyet-kazanç ilişkisine imkan vermektedir. Şu sıralarda tarama için kullanılan metodlar halan geliştirilmektedir; test etmek için en iyi zaman henüz kararlaştırılamamıştır. ( 1. yada 2. trimester) En iyi tarama şekli henüz kararlaştırılamamıştır (serum yada Ulturason yada her ikisi birden). Serum taramasında kullanılacak en iyi parametre henüz kararlaştırılamamıştır (örneğin total hCG’ye karşı serbest BhCG) ve en iyi parametre sayısı da henüz kararlaştırılamamıştır (1,2,3 yada daha fazla) . Gelecekte diğer trizomiler de, örneğin trizomi 18, trizomi 21 ile aynı tarama parametrelerin kullanılmasıyla test edilebilecek olabilir. Ek olarak teknik yönden araştırma taramanın etik ve psikolojik yönlerine de odaklanmalıdır. Gebe kadınlarda herhangi bir tarama testi yada diagnostik teste tabii olup olmayacakları hakkında danışmanlığı da özel bir dikkat verilmesi gerekir.

Biyokimyasal ve sonografik markırlara ek olarak gelecekte birkaç yeni olasılık vardır. Uzun zamandan beri çekirdekli fetal hücrelerin anne kanında bulunduğu bilinmektedir ve bir çok yeni projeyle bunlar izole edilmeye çalışılmaktadır. Bu gibi çabaların amacı prenatal tanıya alternatif bir noninvazif yöntem sağlamaktır. Bazı gruplar hibridizasyon (FISH) tekniği ile fetal anoployidi diagnoze edebilecek yeterli sayıda hücre izole etmeyi başarmış görünmektedirler. Prenatal tanı için olmaz ise, maternal kandan fetal hücrelerin izolasyonunun gelecekte tarama amacı için etkili bir prosedür olabileceği öne sürülmüştür şu anda bu teknikler rutin kullanım için çok fazla iş yüküdür ve hücre ekstreleri otomasyon olabilmesi için çok saf halde değildir. Maternal kanda fetal hücre oranının yaklaşık 1/1000000 olduğu tahmin edilmektedir fakat ileri identifikasyon ve ayırma metotları ile bunların çok daha fazla olduğu görüle bilir. Belirli bir genstasyon yaşında anne kanından elde edilebilecek fetal hücre sayısı hakkında daha fazlası bilinene kadar, maternal kanda fetal hücre izolasyonunun iyi bir tarama testinin ihtiyaçlarını prediktif değer, göreceli basitlik ve maliyet-kazanç yönünden karşılayıp karşılayamayacağı bilmek mümkün değildir.

Şu bilinmelidir ki tıbbın bu alanın da ki dramatik değişmeler ve gelişmeler ileriki yıllarda görülmeye devam edilecektir

8.KAYNAKLAR

1. 1. Ocak V, Mutlu H, Gezer A, Klinik Pratikte Down Sendromu ve Yorumları Türk Jinekoloji Derneği Uzmanlık Sonrası Eğitim Dergisi (2000) 2;3,43-47

2. 2. Saraçoğlu F, Fetal Tanı ve Tedavi Güneş Kitapevi Ltd. Şti, Ankara 1998

3. 3. Beksaç MS. Perinatal morbidite ve mortalitenin azaltılmasında değişik fetal monitörizasyon tekniklerinin kullanılması ve bilgisayar uygulaması. DPT-Teknolojik Araştırma, 90K120540, Ankara, 1993.

4. 4. Çakmak F N, Pata Ö, Haberal A, Ilgın H, Kapuağası A, Kandemir Ö, Tokalı E, Aliefendioğlu D, Aycan Z, Dölen İ, Ergül P, Bilgin T Üçlü Tarama Testi ile Nöral Tüp Defekti ve Down Sendromu Riskinin Değerlendirilmesi Biyokimya Dergisi 14;1,18-25

5. 5. Nicolaides KH, Snijders RJM. Cordocentesis. In: Evans MI(ed). Reproductive Risks and Prenatal diagnosis. Norwalk, Connecticut; Appleton & Lange,201,1992.

6. 6. Cytogenetic analysis in prenatal diagnosis, In Fetal Medicine (special Issue). Wet J Med; 159:360-5,1993.

7. 7. Merkatz IR, Nitowsky HM, Macri JN, Johnson WE. An association between low maternal serum alpha- fetoprotein and fetal chromosomal abnormalities. AM J Obstet Gynecol, 148: 886, 1984.

8. 8. Cuckle Hs, Wald NJ, Thompson SG. Estimating a woman’s risk of having a pregnancy associated with Down’s syndrome using her age and serum alpha-fetoprotein level. Br J Obstet Gynaecol, 94:387,1987.

9. 9. Cuckle HS, Wald NJ, Lindenbaum RH. Maternal serum alpha-fetoprotein measurement: a screening test for Down’s sendrome. Lancet, 1:926,1984.

10.Canick JA, Knight GJ, Palomaki GE, Haddow JE, Cuckle Hs, Wald NJ. Low second trimester maternal serum unconjugated oestriol in pregnancies with Down’s sendrome. Br J Obstet Gynaecol, 95: 330-333, 1988.

11.Bogart MH, Pandian Mr, Jones OW, Abnormal maternal serum chorionic gonadotrophin levels in pregnancies with fetal chromosome abnormalities. Prenatal Diagnosis, 7: 623,1987

12.Wald NJ, Cuckle Hs, Densen JW. Maternal serum screening for Down’s syndrome in early pregnancy. BM J, 297: 883-887, 1988.

13. Wald NJ, Kennard A, Densem JW, Cuckle Hs, Chard T, Butler L. Antenatal maternal serum screening for Down’s syndrome: results of a demonstration project. BMJ, 305: 391-394,1992.

14.Marcri JN, Kasturi RV, Krantz DA. Maternal serum Down syndrome screening: Unconjugated estriol is not useful. AM J Obstet Gynecol, 162: 672-673,1990.

15.Spencer K, Carpenter P. Prospective study of prenatal screening for Down’s syndrome with free beta human chorionic gonadotrophin. BMJ, 307:764-769, 1993.

16.Cuckle Hs, Wald NJ. The effect of estimating gestational age by ultrasound cephalometry on the sensitivity of alpha-fetoprotein screening for Down’s syndrome. Br J Obstet Gynaecol, 94: 274-276, 1987.

17.Wald NJ, Cuckle Hs, ensem JW, Kennard A, Smith D. Maternal serum screening for Down’s syndrome: the effect of routine ultrasound scan determination of gestational age and adjustment for maternal weight. Br J Obstet Gynaecol, 99:144-149, 1992.

18.Cuckle Hs, Wald NJ, Quinn J, Royston P Butler L. Ultrasound fetal femur length measurement in the screening for Down’s syndrome. Br J Obstet Gynaecol, 96: 1373-1378, 1989.

19.Cuckle Hs, Wald NJ, Boreham J, Stirrat GM, Turnbull AC. Maternal serum alpha-fetoprotein and diabetes mellitus. Br J Obstet Gynaecol, 86: 101-105, 1979.

20.Cuckle Hs, Wald NJ, Densem JW, Store RB. Maternal serum unconjugated oestriol and human chorionic gonadotrophin levels in pregnancies with insulin-dependent diabetes: implications for screening for Down’s syndrome. Br J Obstet Gynaecol, 99:51-53.1992

21.The Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. Report of the RCOG Working Party on Biochemical Markers and the Detection of Down’s syndrome. London: RCOG Press, 1993.

22.Sarıdoğan E, Djahanbakhch O, Naftalin AA. Screening for Down’s syndrome: experience in an inner city healty district. Br J Obstet Gynaecol, 103: 1205-1211, 1996.

23.Brambati B, Macri JN, Tului L, Hallahan TW, Krantz DA, Alberti E. First- trimester fetal aneuploidy screening: maternal serum PAPP-A and free b-hCG. In: Grudzinskas JG, Ward RHT, eds. Screening for Down’s syndrome in the First Trimester. London: RCOG Press, 135-147,1997.

24.Benacerraf BR, Barss VA, Laboda LA. A sonografic sign for the detection in the second trimester of the fetus with Down’s syndrome. Obstet Gynecol, 151: 1078-1079, 1985.

25.Pandya PP, Santiago C, Snijders RJ, Nicolaides KH. First trimester fetal nuchal translucency Curr Opin Obstet Gynecol, 7: 95-102, 1995.

26.Nicolaides KH, Azar G, Byrne D, Mansur C, Marks K. Fetal nurchal transulcency: ulturasond screening for chromosomal defects in first trimester of pregnancy. BMJ, 304: 867-869,1992.

27. Snijders RJ, Nicolaides KH. Ulturasond Makers for Fetal Chromosomal Defects. New York: The Parthenon Publishing Group, 1996.

28. Nicolaides KH, Snijders RJ, Noble PL, Brizot M, Sebire NJ. First trimester ulturasond screening for chromosomal defects, İn: Grudzinskas JG, Ward RHT, eds. Screening for down’s syndrome in the First trimester. London:RCOG Press, 197-212, 1997.

29.Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. Ultrasound Screening for Fetal Abnormalities. Report of the RCOG Working Party. London:RCOG Press,1997.

30.Nicolaides KH, Snijders RJM, Gosden CM, Berry C, Campbell S. Ultrasonographically detectable markers of fetal chromosomal abnormalities. Lancet, 340: 704-707, 1992.

31.Hill LM. The sonographic detection of trisomies 13,18, and 21. Clin Obstet Gynecol, 39: 831-850, 1996.

32.Nicolaides KH, Shawwa L, Brizot M, Snijders R. Ultrasonographically detectable markers of fetalc hromosomal defects. Ultrasound Obstet Gynecol, 3: 56-69,1993.

33.Benacerraf BR, Gelman R, Frigoletto FD. Sonographic identification of second trimester fetuses with Down’s syndrome. N Engl J Med, 317: 1371-1376, 1987.

34.Nicolaides KH,Azar G, Snijders RJM,Gosten CM. Fetal nuchal oedemea: associated malformations and chromosomal defects. Fetal Diagn Ther, 7:123,131,1992

35.Wald JN, Kennard A, Hackshow AK. First trimester serum screening for Down’s sydrome. Prenatal Diagnosis. Vol 15: 1227-1240,1995.

36.Biagiotti R, Cariati E, Brizzi L, Cappelli G, D’Agata A. Maternal serum Screening for trisomy 18 in the first-trimester of pregnancy. Prenatal Diagnosus. Vol 18: 907-913, 1998.

37.Casals E, Aibar C, Martinez JM, Borell A, Soler A, Ojuel J, Ballesta AM, Fortung A. First-trimester biochemical markers for Down Syndrome. Prenatal Diagnosis. Vol 19: 8-11, 1999.

38.Cheng EY, Luthy DA, Zebelman AM, et al. Aprospective evaluation of a second trimester screening test for fetal Down syndrome using maternal serum AFP, hCG,UE3. Obstet Gynecol. 81 (1): 72-76, 1993.

39.Haddow JE, Palomaki GE, Knight GJ. Prenatal screening for Down syndrome with use of maternal serum markers. N.Engl J Med. 327:588,1992.

40.Wald NJ, Kennard A, Densen JW, et al. Annenatal maternal serum screening for Down’s syndrome: results of a demonstration project. Br Med J. 305:391-4, 1992.

41.Phillips OP, Elias S, Shulman LP, et al. Maternal serum screening for fetal Down syndrome in woman less than 35 years of age using AFP, hCG, UE3: a prospective 2 year study. Obstet. Gynecol. 80:353-8, 1992.

43.Burton BK, Prins PS, Verp Ms. A prospective trial of prenatal screening for Down syndrome by means of maternal serum AFP,hCG, ue3. AM J Obstet Gynecol. 169: 526-530, 1993.

44.Wald NJ, Kennard A.Prenatal biochemical screening for Down’s syndrome and nerual tube defects. Curr Opin Obstet. Gynecol. 4: 302-307, 1992.

45.Schanfel Dimaio. Maternal screening for fetal Down Syndrome New England J. Med. 317;342-346, 1987.

Dr.Sami ERBAY’ ın İzni olmadan hiçbir şekilde alıntı yapılamaz ve çoğaltılamaz

Ana sayfaya dönmek için www.geocities.com/sinandoganturk/kadindogum1.html

Dr.Sinan Doğantürk

01/06/2001

Ankara

1.GİRİŞ

2.TEZİN AMACI_

Olgu Sayısı

Gebelik Haftası

Ulturason Bulgusu (USG) 9

Toplam 352

Trizomi 21 Olgularının Yaşa Göre Dağılımı

Sonuçları ile Karşılaştırılması ve İstatistik Sonuçları

Triple Test

Her Bir Parametreye Göre Risk Analizi

BHCG

UE3

AFP

USG-Amniosentez

P >0,05 istatistiksel anlamı yok

Trizomi 18.

BHGC

UE3

AFP

USG-Amniosentez (Trizomi 18 için)

Gebelik Haftalarında Down Sendromu Tarama Performansları

İdrar Hiperglikozile hCG 79

6.SONUÇ_

7.ÖZET_