Dr.Sinan Doğantürk

Kadın Hastalıkları ve Doğum

Ankara

GENETİK VE GENİTAL KANSER

Dr. Ali HABERAL

Kanser genetik bir hastalıktır.

Karsinogenez sadece fenotipik düzeyde değil genetik düzeydede çok basamaklı bir olaydır.

Etyopatogenez

İnitiation

Promotion

Progression

Malignitenin biyolojik temeli

Bazal membran invazyonu

Stromal invazyon

Yeni vasküler ağ gelişimi

Kan ve lenf damarı infiltrasyonu

Yeni bölgede büyüme

Kanser; hücre proliferasyonunun fizyolojik kontrolunun bozulması sonucu ortaya çıkar.

Başlıca onkogenler ve tümör süpresör genlerin mutasyonu sebebiyle olur.

Onkogenler

Tümör süpresör genler

DNA tamir genleri
(Mutator genler )

Onkogenler

Büyüme faktörleri ( GF )

Platelet Derived Growth Factor (PDGF),Transforming Growth Factor Alfa (TGF-a),Epidermal Growth Factor(EGF),Fibroblast Growth Factor(FGF)

Büyüme faktör reseptörleri ( GFR )

fms,kit,Her-2/neu

Sinyal iletici proteinler

abl,src,ras,gap,NF1

Nükleer regülatuar proteinler

myc,myb,jun,fos

Siklinler

Siklin bağımlı kinazlar

Tümör süpresör genler

RBI

p53

BRCA1

BRCA2

PTEN

BRCA1

17.kromozom ( 17q12-21 )

Erken başlangıçlı herediter meme kanserlerinin % 45’i ve HBOC sendromlu olguların % 80’ninden sorumlu

Kromozom 17q21’de yaklaşık 100 kb’lık genomik DNA üstünde dağılmış 5592 nukleotidi kodlayan 22 eksondan oluşur.

1863 aminoasid ihtiva eder.

Yaklaşık % 60’ı tek eksonda (ekson 21 ) lokalizedir.

BRCA1

130’dan fazla mutasyonu vardır.

185del AG ve 5382insC en sık görülen iki mutasyondur.

185del AG mutasyonu özellikle Ashkenazi Jews kadınlarda görülür.

BRCA2

13.kromozom (13q12-13 )

Yaklaşık 70 kb’lık genomik DNA üstünde dağılmış 10254 nukleotidli 26 eksondan oluşur.

3418 aminoasit ihtiva eder.

Ekson 11; 5000 ve ekson 10; 1000 nukleotidten oluşur.Her iki ekson molekülün % 60’ını teşkil eder.

Erken başlangıçlı meme kanserli olguların % 8’inde 6174delT mutasyonu görülür.

p53

17p kromozomu içinde ve 11 eksondan oluşur.

20 kb ağırlığındadır.

Hücre siklusu regülasyonunu sağlar.

Genom koruyucusu olarak bilinir.

PTEN

10q23 kromozomu üzerindedir.

Beyin, prostat, meme ve tiroid tümörlerinde somatik mutasyonu görülmüştür

Endometriyal kanserlerde görülme sıklığı %34-55 arasındadır.

Endometriyal hiperplazi vakalarının ise %20 sinde gözlemlenmiştir.

ras

Harvey ras ( H – ras ) ;11p15.5

Kirsten ras ( K – ras ) ;12p

Neuroblastom ras ( N – ras ) ;1p13

Ağırlığı 21 kDa

GTPase aktivitesine etki eder.

Ras mutasyonları kodon 12,13,61’de oluşur.

Mutasyonlar endometrial karsinomların % 10-46’sında, over karsinomlarının % 15’inde görülmüştür.

erbB-2

erbB-2 onkoprotein,HER-2 neu onkoprotein

Proto-onkogen

17.kromozom ( 17q11.2 – q12 )

185kD glikoprotein

EGFR

Tirozin kinaz aktivitesi

Early open reading frames in human papillomavirus

DNA virusu

7800 nükleotitden oluşur.

Early open reading frames (ORF’s) genomun ilk 4200 nükleotitinden ; ( E1,E2,E3,E4,E5,E6,E7 )

Late ORF’s genomun sonraki yarısında ( L1,L2 )

Genital kanserlere spesifik protoonkogen ve tümör süpresör gen anormallikleri

Over kanseri

Her-2/neu amplifikasyonu ve over ekspresyonu

c-myc amplifikasyonu ve over ekspresyonu

p53 mutasyonu

erbB delesyonu

c-fms over ekspresyonu

ras over ekspresyonu

Genital kanserlere spesifik protoonkogen ve tümör süpresör gen anormallikleri

Servikal kanser

erbB over ekspresyonu

c-myc amplifikasyonu ve over ekspresyonu

H-ras nokta mutasyonu

p53 mutasyonu

Genital kanserlere spesifik protoonkogen ve tümör süpresör gen anormallikleri

Endometrial kanser

c-myc amplifikasyonu ve over ekspresyonu

p53 mutasyonu

Her-2/neu amplifikasyonu ve over ekspresyonu

c-fms over ekspresyonu

erbB amplifikasyonu

Genital Kanserlerde Yaygın Görülen Kromozom Anomali Bölgeleri

Endometrial Kanser

1p;3p; 8q; 10p;10q;13q;17p;18q.

Epitelial Over Kanseri

1p; 1q ;3q ; 4q ; 5q ; 6p ; 6q ; 7q ; 8q ; 9p ;10q ; 11p ;13q ;17p ;17q ; 18q ; 19p ; 20p ; 20q ; 22q ; Xp ; Xq.

Servikal Kanser

3p ; 3q ; 6p ; 11q ; 18q.

(Cancer: Principles and practise of Oncology, 6th ed. 2001,

chapter 36).

Herediter Over Kanseri

Tüm epitelyal over karsinomlarının % 5 – 10’u herediter kökenlidir.

Genetik mutasyonlar somatik olarak hedef dokuda oluşabilir veya germline yoluyla geçebilir.

Over karsinomlarının çoğu genetik olarak sporadiktir.

Kritik genlerdeki klonal seleksiyon ve somatik mutasyonlardan gelişir.

Herediter Over Kanser Tipleri

Meme ve over kanseri sendromu ( HBOC )

Over kanserinin herediter nonpolipozis kolorektal kanser sendromunu tanımlayacak şekilde kolorektal ve endometrial kanserle birlikte olması ( HNPCC ),Lynch syndrome II

HBOC’inde moleküler genetik

BRCA1

BRCA2

Mismatch repair genes

Mismatch repair genes ( MMR )

kMSH2 ( kromozom 2p )

hMLH1 ( kromozom 3p )

hPMS1 ( kromozom 2q )

hPMS2 ( kromozom 7q )

Herediter kanserde ana prensipler

Kanserin erken yaşta başlaması ( 15 – 20 yıl )

Bilateralite ( Meme veya over gibi organlarda birlikte görülmesi )

Multipl primer kanser ( HBOC gibi )

Otozomal dominant kalıtım

HBOC’de özellikler

Erken yaşta görülür. ( Ortalama görülme yaşı 47 )

Nulliparite

Histopatolojik olarak seröz adenokarsinomalarda daha sıktır.

BRCA1 mutasyon taşıyıcılarda risk yüksektir.

BRCA1 Mutasyonu

OCa’nın yaşlara göre görülme sıklığı:

<40 Yaş %0.5

40-49 Yaş %4

> 50 Yaş %52

70 Yaş %82

(Kerlikowske K,Obstet Gynecol,1992)

Over Kanserinde Risk Faktörleri

Over Kanser Gelişiminde Yaşam Boyu Risk Faktörleri

Herediter ve Sporadik Over Kanserlerinin Klinik ve Patolojik Özelliklerinin Karşılaştırılması

Jeff Boyd et al

Memorial SloanKettering Cancer Center,NewYork

JAMA,283:2260-2265; May,2000.

Herediter ve sporadik over kanserlerinin klinik ve patolojik özelliklerinin karşılaştırılması sonucunda:

Herediter kanserlerin 40 yaş öncesinde nadiren, 60 yaş sonrasında ise yaygın olarak tesbit edildiği,

BRCA-1 ve BRCA-2 ilişikli herediter kanser vakalarında teşhis yaşı ortalaması anlamlı olarak düşük bulunmuştur.

BRCA-1 (54 yaş) ve BRCA-2 (62 yaş) için p<0.04.

İncelenen kanser vakalarında yaşam süresi ileri evre herediter tipte non-herediter vakalara kıyasla daha uzun bulunmuştur.

Epitelyal Over Kanserinde p53 Ekspresyonu ve Prognosuna Etkisi

S.Sinan Özalp, O.Tarık Yalçın, Sare Kabukçuoğlu,T. Haluk Mınsın

Osmangazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, ESKİŞEHİR.

11.th International Meeting of Gynaecological Oncology ESGO, Budapest,HUNGARY.

8-12 May, 1999

26 epitelyal over kanserinde p53 ekspresyonunun prognosa etkisinin araştırılması sonucunda:

12 vakada (%46) p53 pozitifliği tespit edildiği,

P53’ün ileri evre ve kötü diferansiye tümörlerde varlığının anlamlı bulunduğu (p<0.05)

bildirilmiştir.

Epitelyal over tümörlerinde bcl-2,nm 23 ve c-erbB2 ekspresyonunun araştırılması

Sermin Özkal,Turhan Uslu,Oktay Erten

Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi. İZMİR

VII.Ulusal Jinekolojik Onkoloji Kongresi.

23 – 27 Eylül 2000

102 epitelyal over tümöründe proto-onkogen bcl-2 ve c-erbB2 ile metastaz baskılayıcı gen nm 23 ekspresyonunun immünohistokimyasal yöntemle araştırılması sonucunda:

nm 23 ve c-erbB2’nin borderline ve malign tümörlerde daha fazla eksprese edildiği

bcl-2 ekspresyonunun ise malignite gelişimi ile ters korelasyon gösterdiği

bildirilmiştir.

Endometrium kanserlerinde bcl-2,nm 23 ve E-Cadherin ekspresyonlarının diğer histopatoljik parametrelerle ilişkisi

Sermin Özkal,Turhan Uslu,Oktay Erten.

Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi.İZMİR

VII.Uusal Jinekolojik Onkoloji Kongresi.

23 – 27 Eylül

71 endometrial kanser olgusunda immünohistokimyasal yöntemle nm 23,bcl-2 ve e-cadherin ekspresyonunun araştırılması sonucunda:

bcl-2 ve e- cadherin’in erken evre ve iyi diferansiye tümörlerde daha fazla eksprese edildiği,

nm 23 ekspresyonunun ise anlamlı bulunmadığı

bildirilmiştir

Endometriyal Kanserde Prognostik İndikatör olarak
p53 ekspresyonu

John P. Geisler et al

Gynecologic Oncology;74:468-471,1999.

p53 ekspresyonu non endometrioid adenokarsinomalarda daha sık görülür.

İnsana özgü malignansilerde mutant p53’ün çok yaygın bir genetik defekt olduğu bulunmuştur.

Tümör rekürrensi ve p53 mutasyonu arasında direk korrelasyon bulunmuştur:

Artmış p53 mutasyonu tümör rekürrens şansını arttırmaktadır.

Preinvaziv servikal lezyonlarda aktifleşmiş K-ras ve c-erbB-2 onkogenleri ile ”yüksek-risk” ve “düşük-risk” HPV tipleri arasındaki ilişki
Carlos D. Golijow
Mutation Research; 469:127-134;2000.

Değişik displazi gradelerindeki K-ras ve c-erbB-2 mutasyonlarının ve düşük risk (HPV-6): veya yüksek risk (HPV-16 ve 18) HPV tipleri ile enfeksiyonlarının arasındaki ilişkinin servikal doku örneklerinde çalışılması sonucunda:

K-ras codon 12 mutasyon sıklığı yüksek risk (HPV-16 ve 18) HPV ile enfekte numunelerde anlamlı bulunmuştur.

C-erbB-2 oncogen amplifikasyonu düşük risk (HPV-6) HPV enfeksiyonu ile ilişkili bulunmuştur.

K-ras mutasyonu ile hastalığın prognosu arasında bir ilişki bulunamamıştır.

c-erbB-2 aktivasyonu ile CIN 1arasında ilişki olduğu saptanmıştır.

Profilaktik Ooferektominin Avantajları

Toplum sağlığı açısından over kanserinin insidansını ve hastalığa bağlı mortalite ve morbiditeyi azaltabilir.

Rezidü over sendromu oluşumunu engeller.

Mutant BRCA taşıyıcılarında ortalama yaşam süresini 13.2 yıla kadar uzatabilir. Ancak, over kanser görülme riski olan olguların %40’ında bu süre ortalama iki yıldır.

Operasyonun hastaya maliyeti düşüktür.

Profilaktik Ooferektominin Dezavantajları

Operasyon hastanın sadece ortalama yaşam süresini uzatır.

Mutant BRCA taşıyıcısı olan hastalarda meme, kolon ve pankreas gibi diğer kanserler için yüksek risk vardır.

Operasyonu takiben embriyolojik olarak aynı orijinden gelişen peritoneal seröz papiller karsinoma (PSPC) görülebilir:

Üç PSPC hastasından birinin altı ay önce profilaktik ooferektomi geçirdiği tesbit edilmiştir.

Gilda Radner Over Kanser Tarama Programı’nda olan 1261 kişiden 8‘inde PSPC teşhis edilmiş olup, bu vakaların 7sinin profilaktik ooferektomi geçirdiği belirlenmiştir.

GENETİK VE GENİTAL KANSER

Dr. Ali HABERAL

Kanser genetik bir hastalıktır.

Karsinogenez sadece fenotipik düzeyde değil genetik düzeydede çok basamaklı bir olaydır.

Etyopatogenez

İnitiation

Promotion

Progression

Malignitenin biyolojik temeli

Bazal membran invazyonu

Stromal invazyon

Yeni vasküler ağ gelişimi

Kan ve lenf damarı infiltrasyonu

Yeni bölgede büyüme

Kanser; hücre proliferasyonunun fizyolojik kontrolunun bozulması sonucu ortaya çıkar.

Başlıca onkogenler ve tümör süpresör genlerin mutasyonu sebebiyle olur.

Onkogenler

Tümör süpresör genler

DNA tamir genleri (Mutator genler )

Onkogenler

Büyüme faktörleri ( GF )

Platelet Derived Growth Factor (PDGF),Transforming Growth Factor Alfa (TGF-a),Epidermal Growth Factor(EGF),Fibroblast Growth Factor(FGF)

Büyüme faktör reseptörleri ( GFR )

fms,kit,Her-2/neu

Sinyal iletici proteinler

abl,src,ras,gap,NF1

Nükleer regülatuar proteinler

myc,myb,jun,fos

Siklinler

Siklin bağımlı kinazlar

Tümör süpresör genler

RBI

p53

BRCA1

BRCA2

PTEN

BRCA1

17.kromozom ( 17q12-21 )

Erken başlangıçlı herediter meme kanserlerinin % 45’i ve HBOC sendromlu olguların % 80’ninden sorumlu

Kromozom 17q21’de yaklaşık 100 kb’lık genomik DNA üstünde dağılmış 5592 nukleotidi kodlayan 22 eksondan oluşur.

1863 aminoasid ihtiva eder.

Yaklaşık % 60’ı tek eksonda (ekson 21 ) lokalizedir.

BRCA1

130’dan fazla mutasyonu vardır.

185del AG ve 5382insC en sık görülen iki mutasyondur.

185del AG mutasyonu özellikle Ashkenazi Jews kadınlarda görülür.

BRCA2

13.kromozom (13q12-13 )

Yaklaşık 70 kb’lık genomik DNA üstünde dağılmış 10254 nukleotidli 26 eksondan oluşur.

3418 aminoasit ihtiva eder.

Ekson 11; 5000 ve ekson 10; 1000 nukleotidten oluşur.Her iki ekson molekülün % 60’ını teşkil eder.

Erken başlangıçlı meme kanserli olguların % 8’inde 6174delT mutasyonu görülür.

p53

17p kromozomu içinde ve 11 eksondan oluşur.

20 kb ağırlığındadır.

Hücre siklusu regülasyonunu sağlar.

Genom koruyucusu olarak bilinir.

PTEN

10q23 kromozomu üzerindedir.

Beyin, prostat, meme ve tiroid tümörlerinde somatik mutasyonu görülmüştür

Endometriyal kanserlerde görülme sıklığı %34-55 arasındadır.

Endometriyal hiperplazi vakalarının ise %20 sinde gözlemlenmiştir.

ras

Harvey ras ( H – ras ) ;11p15.5

Kirsten ras ( K – ras ) ;12p

Neuroblastom ras ( N – ras ) ;1p13

Ağırlığı 21 kDa

GTPase aktivitesine etki eder.

Ras mutasyonları kodon 12,13,61’de oluşur.

Mutasyonlar endometrial karsinomların % 10-46’sında, over karsinomlarının % 15’inde görülmüştür.

erbB-2

erbB-2 onkoprotein,HER-2 neu onkoprotein

Proto-onkogen

17.kromozom ( 17q11.2 – q12 )

185kD glikoprotein

EGFR

Tirozin kinaz aktivitesi

Early open reading frames in human papillomavirus

DNA virusu

7800 nükleotitden oluşur.

DNA tamir genleri
(Mutator genler )