Dr.Sinan Doğantürk

Kadın Hastalıkları ve Doğum

Ankara

LUTEAL FAZ DEFEKTİ VE TEDAVİSİ

Dr Ümmügülsüm SOYTÜRK

Op Dr Sarp ÖZCAN

KÖTÜ FOLLİKÜL GELİŞİMİ

FSH veya FSH ya yetersiz over yanıtı

Yetersiz follikül gelişimi

Kalitesiz korpus luteum

Düşük serum progesteron düzeyi

Erken menses

CL’ dan Yetersiz Progesteron Salgılanması

Folliküler fazda azalmış FSH düzeyleri

Anormal LH salgılanma paterni

Ovulatuar pik sırasında yetersiz FSH, LH

Endometriumun progesterona yetersiz cevabı

Preovulatuar PRL artışı

Geç folliküler fazdaki geçici hiperprolaktinemi multiple follikül gelişimini geciktirir, siklus ortası LH pikini etkiler.Geçici hiperprolaktinemi geç luteal fazda serum E seviyelerindeki yükselmeye bağlı olabilir.

Siklus ortasındaki anormal biyoaktiviteli ve zamansız LH salınımı oosit maturasyonunu,ovulasyonu ve sonuçta CL fonksiyonunu bozabilir.

Normal kadınların siklusların %30’unda bulunabilir.Bu defekt iki siklusta bulunursa infertilite ve tekrarlayan abortus sebebi olabilir.

İnfertil kadınların %3-4,tekrarlayan abortusu olan kadınların %5’i LFD tanısı alır.

LFD olgularında ektopik gebelik ve spontan abortus olasılığı fazladır.

KLİNİK

LF oluşmaması:Anovulatuar sikluslarda görülür.FSH/LH oranı değişmiştir.LH seviyesi yüksektir.Progesteron salgılanmaz.Mens kanamaları düzensizdir.

LF kısa olması:11 gün veya daha kısadır.Sikluslar genelde ovulatuardır.FSH/LH oranı genelde normaldir.Progesteron düzeyi normalin altındadır.Bu sikluslarda subklinik gebelikler oluşus abortusla sonuçlanır.

LF yetersiz olması:En sık görülen kliniktir.Kadınların %3-5’inde görülür.Endometrium siklus gününe göre iki günden daha fazla geridir. Bu durum iki ayrı siklusta tekrar ettiği zaman infertilitedeki rolu değer kazanır.

ETİYOLOJİ

Nöroendokrin Mekanizmalar:SSS,Hm-Hf aks,nörojenik kontrol sistemlerine etki ederek etiyolojide rol alır.

LH puls frekansının artışı

Folliküler fazda FSH eksikliği

Yetersiz LH yükselmesi

Hiperprolaktinemi

Luteal fazda LH eksikliği

2-Ovarian Mekanizmalar:Primordial follükül sayısının azalması,luteolizisin hızlı olması

3-Uterin Mekanizmalar:Endometriumda P rsp azlığı,endometrit

4-Diğer:Fizyolojik(postpartum postmenarş,preme-napoz) kronik hipoksi,sigara,abetalipoproteinemi ilaçlar(CC,HMG)kronik sistemik hastalıklar,tiroid hastalıkları,aşırı zayıf yada kilolu olmak,egzersiz, stres

CC;Endometrial maturasyonu bozar Suboptimal FSH sekresyonu,yetersiz LH piki

TANI

Endometrial biyopsi

Midluteal serum P düzeyi

Bazal vücut ısısı

TVUS(maximum preovulatuar follikül büyüklüğü)

Dopler ölçümleri

Endometrial kaynaklı proteinler

Vajinal sitoloji,servikal mukus skorlaması

Endometrial biyopsi günümüzde standartlara uyulduğu takdirde en iyi,basit,güvenilir,ancak zaman alıcı ve pahalı bir metod olarak değerlendirilmektedir.

-Siklusun ovulatuar olup olmadığını

-Sekretuar degişikliklerin siklus günü ile uyumunu

-Enfeksiyon ve neoplazi gibi ek patoloji olup olmadığını gösterir.

Endometrium histolojik gelişiminin siklus günüyle karşılaştırıldığında iki günden daha fazla geri olması olarak tanımlanır.

Bu durum CL’Aait progesteron üretiminin eksikliği veya normal progesterona rağmen endometrium cevabının yetersizliğine bağlıdır.

Luteal faz ovulasyonu takiben CL’un oluşmasıyla başlayan dönemdir.CL ömrü ve hormon kapasitesi LH nın sürekli tonik salgılanmasına,fonksiyonunu sürdürmesi plasental HCG ye bağlıdır. Ovulasyonu takiben progesteron serum düzeyi artarak LH yükselmesinden ortalama 8 gün sonra pik düzeye ulaşır.

Luteal fazın ilk 7 günü boyunca major progesteron üreticisi gonodotropinlerle sekretuar etki gösteren preovulatuar granuloza hücresinden köken alan büyük luteal hücrelerdir. Küçük luteal hücreler preovulatuar teka hücrelerinden köken alan ,HCGye yanıt verir ve luteal fazın 4. gününden itibaren progesteron havuzuna katkıda bulunur.

Normal LF

Normal CL fonksiyonu

Progesterona yeterli endometrial yanıt

Normal CL fonksiyonu

Normal folliküler büyüme

Yeterli sayıda granuloza ve teka hücresi

LH piki

Başarılı implantasyon ve gebelik

Reseptif bir endometrium

İşlevsel olarak normal bir embriyo

Fonksiyonel CL

Blastokist aşamasındaki embriyodan salgılanan HCG un idamesini sağlaması

CL fonksiyonları

Progesteron ve metabolitlerinin sekresyonu

Endometriumun sekretuar transformasyonu

İmplantasyon ve erken gebeliği desteklemek

LFD

Kötü follikül gelişimi

Erken korpus luteum kaybı

Normal düzeydeki progesterona endometriumun yetersiz yanıtı

Bu üç durum değişik varyasyonlarla birlikte bulunabilir.

İnfertilite nedeniyle beklenen adete yakın dönemde yapılan biyopsinin gebeliği bozma riski ihmal edilecek kadar azdır.%0.2

Biyopsi mensten 1-3 gün önce veya BBT yükselmesinin 6 ve10.günü yapılmalıdır. Muhtemel gebeliği bozmamak için adetin ilk 12 saatlik bölümündede yapılabilir.Doku fundustanön veya arka duvardan alınmalıdır.

Histolojik tarihleme Noyes - Hartig kriterlerine göre yapılır.

Histolojik takvim ve menstruel takvim maximum 2 günlük asenkronizasyon arzetmelidir.

Persiste luteal faz defektinin tanısının kesinliği için biyopsi tekrarı önerilir.

ENDOMETRİAL BİYOPSİNİN DEZAVANTAJLARI

Aynı gözlemcinin aralıklı olarak 2 kez incelediği 63 biyopsiden sadece 15’inde (%24)tam uyum vardı.

Normal siklusların %20-30’undafaz dışı bulgular olur ve bunun %5 oranında birden fazla siklusta tekrarı görülür.

Anormal endometrial biyopsi klinik patoloji ile birlikte ise destekleme tedavisi gebelik ve canlı doğum oranını artırır.

Bir çalışmada siklus günü uyumsuzluğu 5 gün ve daha fazla olanlarda CC tedavisi ile %79 gebelik, daha az uyumsuzluğu olanlarda aynı tedavi ile %8,9 gebelik elde edilmiştir.

Midluteal Serum Progesteron Düzeyi

Serum P düzeyi LH eğrisi başlamadan 12 saat önce artış gösterir.LF ortasında yaklaşık 21. Gün ölçülen P’un 3ng/ml üzerinde olması ovulasyonu gösterir.10 ng/ml’den az olması LFD’ni düşündürür.

Tek örnekte <10-14 ng/ml

Ovulasyon sonrası 5-9. Günlerde alınan 3 değer toplamı <30ng/ml

BAZAL VÜCUT ISISI

Progesteronun hipotalamusta termoregulatör merkezdeki termojenik etkisine dayanan uygulaması ucuz ve kolay temel infertilite tetkikleri arasında yer alır.

-Siklusta ovulasyon olup olmadığını

-Ovulasyonun hangi gün olduğunu

-LF süresi hakkında bilgi verir.

Vücut ısısı P etkisiyle 0.1-0.3 derece artar ovulasyon olmayan sikluslarda monofazik vücut ısısı gözlenir. Ancak %3-20 oranında kadınlarda ovulasyona rağmen monofazik bazende anovulasyona rağman bifazik vücut ısısu gözlenebilir.

BBT artışı genelde LH pikinden 2 gün sonra görülür.Genelde ısı yükselmesinden bir gün önceki en düşük ısının olduğu gün ovulasyon gününü ggösterir.

DOPPLER ÖLÇÜMLERİ

İntraovarian doppler kan ölçümlerinde artmış RI LFD tanısında değerlidir.

CL kan akımlarında dopplerde artmış rezistivite (folliküler -luteal) ve düşük plazma P değerleri LFD tanısında etkin bulunmuştur.

TEDAVİ

Şüphelenilen nedene yönelik olmalıdır.

LFD tanısı konulan infertil kadınlarda tedavi prensibi; -Eksikliğin giderilmesi amacıyla destek tedavisi -CL uyarılması için stimulasyon tedavisi

TEDAVİ ŞEKLİ

Ekspektan

İlaç tedavisi:

Rutin;ampirik

Selektif;

KULLANILAN İLAÇLAR

Progesteron

Klomifen sitrat

HCG

Gonadotropinler

Pulsatil GnRH

Dopamin agonistleri

Plasebo

Etkinlik

Uygulama kolaylığı

Güvenlik

Maliyet

LFD ‘de tedavi verilmesinin daha yüksek gebelik oranı sağladığı kanıtlanmamıştır.

Normal siklus ve açıklanamayan infertilitesi olan olgular

BBT ölçümleri ile tekrarlayan şekilde kısa LF saptananlar

Tekrarlayan gebelik kaybı

Bu koşulların varlığında ampirik olarak hastaya CC veya progesteron tedavisi başlanabilir.

PROGESTERON PREPARATLARI

DOĞAL PROGESTERON

-Progesteron

-Dihidroprogesteron

-Medrogesterone

SENTETİK PROGESTERON

-17 OH progesteron deriveleri

-19 nortestosteron deriveleri

Sentetik progesteron kullanılmamalıdır.

Luteolizis

Erken gebelikte kontrendike

-maskulinizasyon

-kardiak ve ekstremite defektleri

Oral Progesteron

Yüksek serum düzeyi sağlar ancak serum düzeyi ile biyopsi sonuçları uyumsuzdur. 200-300mg/gün mikronize P üreme çağındaki ve postmenapozal kadınlarda faza uygun değişiklikleri indüklemede yetersiz kalmıştır.

İ .M PROGESTERON

Yüksek serum P düzeyi,uygun sekretuar dönüşüm ve tatminkar gebelik oranları bildirilmiştir. İ.M uygulama ağrılı ,günlük enjeksiyon gerektirir,enjeksiyon yerinde steril abse oluşabilir.

VAJİNAL PROGESTERON

İ.m uygulamaya göre dolaşımdan daha hızlı temizlenir ve daha yüksek doz uygulama gerektirir.

Düşük serum P düzeyine karşılık faza uygun sekretuar dönüşüm sağlar.Kararlı serum P konsantrasyonu elde edilir.

Vajinal uygulamadaki serum P düzeyi ile endometrial histolojik bulgular arasındaki bu farklılık uterin first pass effect olarak tanımlanır

Sonuç olarak luteal faz desteği için vajinal yolun daha etkili olduğunu gösteren kanıtlar her geçen gün artmaktadır.

Progesteron ovulasyondan yaklaşık 3 gün sonra 25mgx2/gün dozunda 12-14 gün süreli vajinal yolla uygulanır.Mens olana kadar veya gebelik testi (+) olana kadar verilir. Gebe olanlarda 10. Haftaya kadar haftalık 17 OH progesteron kaproat 250 mg dozunda i.m verilir.

Bir çalışmada gebelik oranları

-P %43

-CC %33

-P + CC %71

-Kontrol grubunda %38

KLOMİFEN SİTRAT

Siklusun 3, 4, veya 5. Günü başlanıp 5 gün süreyle verilir.

Bazı kliniklerde hormon yetersizliğinin diagnostik değerlendirmesini yapmaksızın sebebi açıklanamayan infertilite tedavisini CC ile yapmaktadır. Bazı hormonal anormallikler tespit edilemeyecek kadar hafif olabilir ve bu durum overi stimule etmekle düzelebilebilir.

Kısa luteal fazda daha etkili

Kendisi LFD yapabilir

Endometrium asenkron ise daha yararlıdır

CC ve P ile elde edilen gebelik oranları arasında belirgin fark yoktur. P tedavisinin dezavantajı luteal fazı uzatır.Gebelik beklentisi olan hastalarda hayal kırıklığına neden olur.

HCG

Birinci seçenek degildir

Dezavantajı ; maliyeti yüksek ,parenteral uygulama,psödogebelik

LF kısalığı, yetersizliği olan olgular veya IVF protokollerinde destek amacıyla kullanılır

LH ‘nın yetersiz salgılandığı veya düşük düzeyde tutulduğu olgularda önerilir.

Preovulatuar dönemde follikül olgunleştıktan sonra veya ovulasyonu takiben BBT arttığında gün aşırı 2500-5000iu dozunda başlanır. Gebelik oluştuktan sonra 2. Trimestere kadar tedaviya devam edilir.

LF ‘da HCG uygulananlarda i.m yada vajinal progesteron alanlara göre luteal progesteron düzeyi daha yüksektir. Bunun nedenleri;

HCG nin CL üzerindeki stimulator etkisi

Egzojen verilen progesteron luteal fazda plazma LH konsantrasyonu üzerindeki süpresif etkisi

HMG

Preovulatuar FSH yetmezliğinin rol alacağı düşüncesiyle tedavide kullanılır

Maliyeti yüksek ,çoğul gebelik riski, hiperstimulasyon,yakın takip gerektirmesi